▲ 뼈의 구조와 기능.

나노크기의 생체소재는 경조직과 크기 및 구조 면에서 유사성뿐만 아니라 표면적․표면형상․표면화학․표면 젖음성 및 표면에너지 등 특유의 물리화학적 표면특성을 나타낸다. 이러한 나노소재의 표면특성은 단백질의 흡착과 생물학적 활성도, 세포 거동과 조직재생 특성에 큰 영향을 미친다.

뼈는 손상부위가 임계크기 이하인 경우 스스로 재생하려는 능력이 있다. 하지만 손상부위가 임계크기보다 큰 경우 스스로 재생할 수 없으며 손상된 기능을 회복하기 위해서는 조직재생을 유도할 수 있는 외부인자 즉, 지지체․세포․신호물질로 구성된 조직공학 기술을 필요로 한다.

조직공학 기술 중 소재와 관련된 요소는 지지체이다. 지지체는 손상된 조직과 조직을 임시로 연결하여 조직의 재생을 유도·촉진하는 역할을 하며, 조직재생 후 분해되어 없어지는 것이 바람직하다. 따라서 지지체는 뼈와 유사한 성분을 사용하여 계층적 구조로 구성되어야 한다. 또한 지지체는 각 크기에 따른 생체기능을 모방하고, 안정적인 기계적 물성이 확보되어야 한다. 지지체는 높은 생체적합성과 생체활성으로 안전하게 뼈재생을 유도하고, 뼈조직의 재생과 더불어 분해되는 생분해성을 가지는 소재로 구성되어야 한다.

나노소재기술은 경조직 구조의 모방을 가능하게 하는 동시에 세포부착․증식․골기질 성분발현 등의 세포친화성 및 기계적 물성 향상 등 경조직재생 환경에 다양한 효과를 기대할 수 있다. 따라서 나노소재기술을 이용한 지지체 개발을 통해 효율적으로 경조직을 재생하는데 많은 관심이 모아지고 있다.

◇ 기술의 분류

경조직 재생을 위한 나노소재기술은 크게 소재기술과 소재를 이용한 지지체 제조기술로 분류된다. 경조직 재생용 지지체를 제조하기 위하여 최적의 소재를 선택하는 것은 성공적인 제품을 생산하기 위한 가장 중요한 단계이다. 지금까지 고분자․세라믹․고분자-세라믹 복합체를 소재로 한 지지체 개발이 주를 이루어 왔으며, 최근 생분해성을 가지는 금속소재를 이용한 지지체 개발이 새롭게 제안되고 있다.

한편, 나노소재로 구성된 지지체 구조제어법 개발, 나노 표면물성 제어 및 나노기공구조를 이용한 약물전달 등의 지지체 기능화 등 나노소재를 이용한 지지체 제조 또한 경조직 재생에 있어 중요한 기술이다.

▲ 나노소재를 이용한 경조직 재생 기술 분류.

■ 환경변화

◇ 고령화 사회 진척 및 삶의 질 향상에 대한 욕구 증가

심각한 저출산율과 더불어 의료기술의 발전에 따른 평균수명의 증가로 세계적으로 급격한 고령화가 진전되고 있으며, 한국은 그중 가장 빠른 고령화 속도를 기록하고 있다. 평균수명의 증가와 함께 소득과 생활수준이 높아짐에 따라 ‘얼마나 오래 사느냐’의 삶의 양이 아닌, 사는 동안 ‘어떻게 잘 사느냐’의 삶의 질 향상에 대한 관심이 높아지고 있다.

삶의 질은 건강과 경제적 활동 능력에 직결된다. 삶의 질 향상을 위해 노화에 수반되는 신체기능 저하 및 질병을 예방하거나 혹은 신체 기능을 복원하여 건강하게 오랫동안 생산활동을 가능하게 하는 조직재생 기술개발에 큰 기대가 모아지고 있다.

경조직은 인체의 운동 및 음식섭취 기능과 관련되어 있으므로 삶의 질 유지와 밀접한 관계가 있다. 특히 뼈는 노화에 따라 골다공증․골절․골관절염 등의 질환 발생률이 높아지며 인체 활동 능력이 크게 저하되는 대표적 기관으로, 조직공학기술에 의한 조직재생 기술개발이 강력하게 요구된다.

◇ 융합신산업 개발에 대한 수요 증가

글로벌 금융위기 이후 국내 주력산업의 성장정체를 극복하고 새로운 경제성장 비전이 필요함에 따라 2009년 산업별 시장성과 파급성을 기준으로 3대 17개 분야를 발굴하여 집중 육성하는 신성장동력 육성사업이 진행되고 있다. 재생의료기술은 첨단융합산업분야/바이오제약·의료기기에 해당되며 다학제간 기술융합이 반드시 필요한 분야이다. 의료기기산업은 BT·NT·IT 등의 기술 융합 패러다임에 따라 고성장이 예상되는 분야이다. 2020년까지 국내 바이오산업은 연평균 26%로 성장할 것으로 전망되며, 이에 따른 고용 창출도 지속적으로 증가할 것으로 기대된다. 정부는 2018년 세계 3대 생명공학·의료기기 산업 강국을 실현하고 수출 약 170억원 달성, 일자리 약 20만개 창출을 목표로 하고 있다.

◇ 나노기술의 발전과 관심도 증가

기존의 경조직 재생용 소재개발은 수십~수백 마이크로미터 크기의 영역에서 가시적인 뼈의 구조를 모방하는 연구가 중심을 이루었다. 한편, 나노기술이 발전하면서 나노측정기술과 나노가공기술이 함께 발전하게 되었고, 이는 나노미터 크기 영역에서 뼈의 구조 및 기능의 관찰과 연구를 가능하게 하였다. 그 결과, 많은 과학자들은 나노복합체로 구성된 뼈의 조성과 표면특성은 세포의 존속․증식․성장 및 분화에 영향을 줄 뿐만 아니라 유전자 발현과 유전 표현형 보존에도 영향을 주는 등 조직재생에 큰 긍정적 효과가 있음을 밝혀내었다.

이에 조직재생에 있어 나노기술의 중요성이 대두되고 있다. 즉, 경조직 재생에 있어 지지체는 마이크로미터~나노미터 크기 영역에 걸쳐 구성된 계층적인 구조의 재현이 고려되어 제작되어야 하며, 뼈의 물리적·화학적·생물학적 물성을 모방하여 재현되는 것이 바람직하다. 또한, 대표적인 나노-바이오 융합 분야인 약물전달시스템 관련 기술이 크게 발전하면서 이를 이용하여 지지체를 기능화하고, 보다 빠르고 효율적으로 조직을 재생할 수 있는 새로운 개념의 기능성 지지체 개발에 큰 관심이 모아지고 있다.

■ 기술의 중요성

◇ 나노상 복합 소재의 생체 친화성

뼈는 조직의 약 70%가 2~5㎚ 두께와 20~80㎚ 길이의 나노결정질 아파타이트로 구성되어 있고 나머지 30%가 약 1.5㎚ 두께와 300㎚ 길이의 선형 분자사슬로 이루어진 콜라겐으로 구성된 유무기 나노복합체이다. 또한 세포 외 기질(Extra Cellular Matrix: ECM)의 다른 단백질 성분들도 나노미터 크기이며, 자기조립된 나노구조 ECM은 중간엽 줄기세포, 조골세포, 용골세포에 둘러싸여 섬유아세포의 접착․증식․분화 등에 밀접한 영향을 미친다.

나노상 복합소재는 일반적인 생체소재와 달리 실제 뼈와 비슷한 굽힘․압축․인장강도를 갖도록 합성할 수 있으며, 아파타이트 입자의 크기를 나노크기로 감소시켰을때 더 좋은 기계적 특성을 나타냈다는 보고가 있다. 무기질 소재의 크기를 나노크기로 축소하면 지지체 표면에 아파타이트를 생성시켜 염증 및 면역반응 없이 지지체가 안전하게 뼈와 화학적 결합을 가능하게 하는 생체활성이 증가되는 효과가 있다.

◇ 나노 소재의 표면 특성과 조직 재생력

나노소재는 일반 구조재료에 비해 높은 표면적과 거칠기로 인하여 특이한 표면특성을 나타낸다.

▲ 나노소재와 일반소재 지지체 골재생 기능비교.

즉, 나노소재는 일반적 재료에 비해 표면 젖음성이 증가하는 동시에 많은 양의 특정 단백질의 상호작용을 활성화시켜 새로운 뼈의 성장을 촉진시키는 효과가 있으며 골전도도를 향상시키는 효과도 있다.

따라서, 경조직 재생용 지지체 개발에 있어 나노미터 크기영역에서 뼈와 유사한 조성․구조 및 표면특성을 가질 수 있도록 소재를 설계․개발하는 것은 효율적인 뼈조직 재생을 가능하게 하며, 반드시 고려되어야 할 요소이다.

◇ 나노 소재의 약물전달기능 부여

한편, 나노소재 입자 혹은 입자간 공극이 만들어 낸 나노공간은 약물이나 생체분자 운반체로 활용할 수 있다. 또한, 각 필요성에 맞추어 성장인자 등을 흡착․방출시키는 경우 빠른 조직의 재생효율을 기대할 수 있다. 이러한 목적으로 사용되는 나노소재는 나노입자․섬유․캡슐․튜브․덴드리머․리포솜․마이셀 등의 단독 혹은 복합상으로 설계되며, 그 물성에 따라 분해성․분산성․분포성․방출속도․면역반응 등 물리화학적 특성을 제어할 수 있다. 이는 나노소재에 필요한 부분에 필요한 양만큼 방출하는 약물전달을 하는 기능과 더불어 지지체 이식 후 발생할 수 있는 염증 등의 여러 문제점을 자가치유할 수 있도록 하여 재수술의 가능성을 낮추고 수술 효율을 높일 수 있다.

■ 기술분야별 동향

◇ 소재개발

경조직 재생용 소재는 생체안전성, 생체적합성 및 생체활성이 뛰어나고 적당한 기계적 강도를 가지며 생분해 속도 제어가 가능한 동시에 생분해된 물질이 독성을 띠지 않아야 한다. 또한, 지지체 제조에 있어 성형성과 작업성이 좋아야하며 멸균이 용이한 소재가 바람직하다. 마이크로미터 크기의 소재보다 나노미터 크기의 소재가 원료로 좋다. 나노에서 마이크로 영역까지 계층적인 구조를 창출해 낼 수 있는 소재가 생체구조 및 기능 모방을 위해 바람직하다.

소재의 조성은 가급적 인체 경조직과 유사한 것이 바람직하다. 과거에는 고분자 소재와 세라믹 소재 개발이 주류였으나, 현재는 이들 양 소재의 단점을 상호 보완한 유무기 복합소재 개발에도 많은 연구가 진행되고 있다. 생분해성을 가지는 금속소재가 개발됨에 따라 이를 이용한 새로운 경조직 개발도 시도되고 있다.

○ 세라믹 소재

• 인산칼슘계

인산칼슘계 세라믹은 그 성분이 경조직과 유사할 뿐만 아니라 생체안전성과 생체활성이 뛰어나 이식물과 뼈 사이에 강한 골 결합을 유도한다. 또한 우수한 골전도성을 보유하고 골아세포의 부착과 성장에 도움을 준다. 그러나 기계적인 강도나 내마모성이 약하여 높은 하중을 받는 부위에 사용이 어렵다.

인산칼슘계 세라믹은 소재의 크기와 결정성에 따라 생분해성과 생체활성이 정해진다. 대표적으로 생체골 유사성분인 아파타이트가 있으며 그 외 제3인산칼슘(α-TCP, β-TCP)이 많이 연구개발되고 있다. 이들 소재와 관련된 최근 연구는 소재의 나노입자화, 나노기공제어, 결정화 제어, 약물담지 기능부여, 단백질과의 상호작용 기전 분석 등 나노크기 영역에서 소재의 물성제어 및 분석이 주를 이루고 있다.

▲ 인산칼슘계 세라믹 소재를 이용한 뼈조직 대체 및 재생 (코팅, 다공성 파우더 입자로 구성된 주사형 골시멘트, 국소부위 약물전달체).

• 인산마그네슘계

인산칼슘계 세라믹 소재의 단점인 약한 기계적 물성을 보완하는 대체소재로 인산마그네슘이 주목받고 있다. 인산마그네슘은 생체안전성과 생분해성 등 인산칼슘과 유사한 물성을 가지며 높은 기계적 물성을 나타내는 장점이 있다. 이를 이용하여 경조직 대체 및 재생용 시멘트 소재와 시멘트 반응을 이용한 지지체 제작을 위한 소재 물성제어와 관련된 연구가 진행되고 있다. 아직 보고 사례가 많지 않으며 결정성과 크기 등에 따른 생분해성, 생체안전성 및 생체활성 등 경조직 재생용 소재로서 필요한 기본정보의 구축이 요구된다. 또한 결정크기가 수에서 수백 마이크로미터의 큰 입자로 나노입자로의 제어가능성과 관련된 연구도 필요하다.

• 생체활성유리계

생체활성유리는 SiO2-CaO-P2O5를 주요성분으로 하는 생체세라믹으로 조성․결정성․입자크기․다공도 및 비표면적 등의 화학적·구조적 특성에 따라 생체활성 및 생분해성 정도가 결정된다.

또한, 생체유리의 제조법(용융법과 졸겔법)에 따라서도 물성이 크게 좌우된다. 즉, 고온용융법으로 제조된 생체유리는 치밀체로 CaO/SiO2의 비에 따라 생체활성이 좌우되며 높은 CaO 함량이 요구된다. 한편, 졸겔법으로 제조되어진 생체유리는 나노입자로 구성된 나노다공체이며 조성에 크게 좌우되지 않고 높은 생체활성과 생분해성을 나타낸다.

뼈조직 대체 용도로는 용융법으로 제조된 생체활성유리가 주로 사용되며 뼈조직 재생 용도로는 졸겔법으로 제조된 생체활성유리가 주로 사용된다. 이와 관련된 주요 이슈는 졸겔법으로 제조된 생체활성유리의 나노입자의 크기 및 형상․나노기공 조건을 제어하여 생체활성 및 생분해성을 조정하는 동시에 약물전달 혹은 성장인자전달 등의 기능화와 관련된 연구이다.

칼슘함량이 높을수록 나노기공도가 떨어지는 경향이 보고되고 있으며 따라서 높은 기공도를 유지하며 칼슘함량을 증가시킬 수 있는 방법에 대한 연구도 진행되고 있다. 한편, 졸겔법으로 제조되는 생체활성유리는 우수한 생체소재로서의 물성을 가진데도 불구하고 그 임상적용 예가 적은 편이다. 산업화 및 임상적용을 위해 요구되는 구체적 조건을 분석하고 해결해 나가는 것이 우선적으로 요구되고 있다.

○ 세라믹-고분자 복합소재

골 손실을 대체하는 소재로 가장 많이 사용되는 세라믹 소재는 아파타이트와 삼인산칼슘이다. 이들의 우수한 골전도성과 골부착성은 상당히 유용하나 다공성 지지체로 가공되면 기계적 물성이 급감하여 경조직 대체물로 적합하지 않다. 생분해성 폴리에스터 계열인 PLLA(poly(L-lactic acid))와 PGA(poly(glycolic acid)) 또는 이들의 공중합체는 가공성이 좋고 수술 후 2차 제거과정이 필요 없는 이점이 있다. 그러나 골생성 및 골전도 능력이 떨어지고 이들의 분해산물은 염증반응을 초래할 수 있다. 따라서 상기 두 가지 재료의 장단점을 상호보완하기 위해 골전도성 세라믹과 생분해성 합성고분자를 일정 비율로 혼합하여 기계적 강도는 물론, 생체적합성과 골생성 능력을 향상시키는 연구가 진행되고 있다.

또한, 나노상 복합소재는 일반적인 생체소재와 달리 실제 뼈와 유사한 굽힘․인장 및 압축강도를 갖도록 합성될 수 있으며, 세라믹 소재를 나노크기로 감소시켰을때 더 좋은 기계적 특성을 나타내는 복합재료를 얻을 수 있다고 보고되고 있다. Journal of Biomedical Material Research, 72A, 98 (2005)

예를 들어 미국 펜실베이니아대학 Laurencin 그룹이 생분해성 고분자에 나노크기의 수산화아파타이트(100㎚)를 고르게 분산시켜 제조한 복합소재는 높은 압축강도(46-81MPa)와 균일한 기공분포(86-145㎛)를 나타내었다. Biomacromolecules 9, 1818 (2008)

또한 여러 가지 실험을 통해 이 나노복합소재가 가지는 독특한 표면특성이 세포적합성과 골아세포의 골형성 능력을 증대시키는 것을 보여주었다.

다음 그림은 생분해성 합성고분자 PCL(poly(ε-caprolactone))과 나노다공성 생체활성유리 MBG(Mesoporans Bioactive Glass)를 일정비율로 혼합하여 쾌속조형기술(Rapid Prototype technique, RP)로 3차원 지지체를 가공한 경조직 재생용 지지체를 보여준다. 이 세라믹-고분자 복합지지체는 생체활성유리만으로 만들어진 세라믹 지지체와 PCL만으로 구성된 고분자 지지체의 기계적 물성을 크게 개선했다. 즉, 세라믹 지지체와 고분자 지지체의 압축강도가 각각 <1MPa와 약 4MPa인 반면, 40wt%의 생체활성유리를 포함한 복합지지체의 경우 약 10MPa임이 확인되었다. 또한 PCL 단독으로 구성된 지지체에 비해 MBG-PCL 복합지지체를 생체유사체액 내에 24시간 담지시킨 후 그 생체활성을 비교한 결과 월등히 우수한 생체활성을 나타내는 것이 확인되었다. 이는 MBG가 나노 다공성 소재이며 매우 큰 비표면적을 가지므로 그 생체활성이 증진됐기 때문이다. 더불어 세포적합성 역시 우수한 것으로 확인되었다.

▲ 고분자 및 세라믹-고분자 복합소재로 제조된 지지체의 물성 비교(왼쪽: 그림은 생체활성체액 내 24시간 침적 후의 생체활성비교, 오른쪽: 그림은 압축강도비교).

○ 금속소재

생분해성 활성금속은 고분자 소재에 비해 강도 및 생체적합성이 우수하며 생분해시 pH 값을 증가시켜 골형성 반응을 촉진하는 효과가 있다. 이러한 효과로 생분해성 활성금속은 정형외과용 임플란트와 심혈관용 스텐트 소재로 연구가 진행되고 있으며 최근 골 충진재 및 지지체 등의 소재로서 활용가능성이 고려되고 있다.

대표적인 활성금속에는 마그네슘이 있다. 마그네슘은 파괴강도가 아파타이트와 같은 생체세라믹보다 높고 탄성률과 압축강도는 생체 뼈와 가깝다. 마그네슘은 가격이 저렴하고 쉽게 구할 수 있으며 생체내에서 쉽게 용해되는 특성을 가진다. 아울러 합금원소 및 미세조직 제어를 통해 분해속도를 제어하는 것이 상대적으로 용이하다.

하지만 마그네슘은 분해성이 빨라 뼈조직 재생기간 동안 기계적 특성을 유지하지 못할 가능성이 있으며 분해시 수소가스를 발생시켜 주변 조직을 손상시킬 수 있다. 따라서 마그네슘 소재의 인체내 전해액에서 부식속도를 조절하는 것이 매우 중요하다.

활성금속을 이용한 조직재생용 소재개발은 아직 개발 초기단계이며 생분해성 및 기계적 물성 제어법 개발이 필요하다. 또한 기공구조 제어 및 지지체 제조에 필요한 기본적 물성확보가 중요하다.

▲ 금속소재의 물리적 및 기계적 특성.

◇ 지지체 제조

지지체의 주된 역할은 세포를 지지체에 부착하여 필요한 부위에 전달하고, 조직이 성장하는데 3차원적으로 기계적인 보조역할을 하며, 새로운 조직재생을 위한 가이드 역할을 하는 것이다. 따라서 지지체는 생체적합성이 우수하고, 조직재생과 더불어 분해되어 없어지는 분해속도가 제어 가능한 생분해성을 가져야하며, 적절한 기계적 물성을 유지할 수 있어야 한다.

또한, 세포가 특유의 기질을 만들 수 있도록 적절한 미세구조를 가지고 세포가 부착․성장․분화하여 3차원의 조직을 재생할 수 있도록 적절한 기공크기의 상호연결된 3차원 기공구조로 이루어져야 한다. 표면의 형태나 물성도 세포의 신호전달이 잘 이루어지고 잘 자랄 수 있도록 설계되어야한다.

기존의 지지체 제조방법은 용재주물이나 미립자용탈, 가스를 이용한 거품성형․섬유망사․상분리․용해몰딩․동결유탁․용액주물 및 동결건조법 등이 있으나 기공의 크기나 분포, 연결성 등의 제어가 어려우며 구조의 재현성이 떨어지는 한계점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 컴퓨터의 도움을 받아 원하는 대로 모형을 만드는 쾌속조형기술(RP법)을 이용한 지지체 제조에 관한 연구가 다양한 소재를 이용하여 활발히 이루어지고 있다.

하지만 이들 제조법은 마이크로 크기영역의 기공구조를 제어하는데 그치며 생체뼈가 가지는 나노에서 마이크로 크기영역에 걸친 계층적 기공구조를 재현하는 것에는 한계가 있다. 이들 한계점을 극복하기 위하여 최근 둘 이상의 제조법을 복합하여 계층적 기공구조를 재현하는 제조법과 나노입자 혹은 나노다공체 등을 이용하여 계층적 구조를 재현하는 방법이 제안되고 있다.

또한, 지지체 제조시 혹은 제조 후에 약물 또는 성장인자 등을 흡착시켜 조직재생을 촉진시키거나 염증을 치유하는 기능을 가진 기능성 지지체 제조법 개발에도 박차가 가해지고 있다. 지지체의 기공구조는 조직의 재생뿐만 아니라 생체안전성에도 크게 관여하는 것이 최근 알려졌다. 즉, 기공구조는 생분해 속도와 연관되며 생분해 속도는 생체안전성과 관계가 있다. 지나치게 빠른 생분해를 유도하는 기공구조는 단기․장기 면역독성을 유발하는 것으로 보고되었으며 조직재생을 방해하는 부정적 효과도 보고되었다.

따라서 지지체 설계시 나노에서 마이크로 영역에 걸쳐 이식부위의 재생속도를 고려한 생분해성을 가질 수 있도록 기공구조를 설계하는 것이 중요하다. 또한, 각 지지체 제조방법은 소재 선택의 제한을 받는다. 따라서 설계된 지지체 제조법에 적합한 소재선택 및 디자인 역시 중요한 요인이다.

◇ 표면기능화

지지체는 세포가 잘 흡착․증식․분화할 수 있도록 적절한 표면조건을 가지고 있어야 한다. 지지체의 화학적·지형적 표면 특성은 생체활성도와 골전도도를 제어하고 영향을 줄 수 있다. 화학적 특성은 단백질이 초기에 흡수되고 차후에 세포가 소재 표면에 잘 붙을 수 있는 능력과 연관되며 지형적 특성은 골전도도에 영향을 미친다.

종래의 연구는 지지체 표면에 물리화학적 처리를 통하여 요철을 제어하거나 수산화 아파타이트를 생성시키는 등의 연구가 주를 이루었다. 현재는 단순한 기능에서 벗어나, 약물과 생체활성 분자를 안정적으로 부착시키고 오랫동안 방출시킬 수 있는 방법과 그에 적합한 구조를 제어하는 연구가 활발히 진행되고 있다.

약물이나 신호분자는 단순한 분산에 의한 흡착법과 정전기적 혹은 공유결합을 통하여 강하게 고정시키는 방법을 사용하여 지지체 내외부에 주입될 수 있다. 지지체내 신호분자의 흡착은 성장인자와 플라스미드 DNA 등의 분자 주입에 의한 방법과 물리적 혹은 화학적 결합을 통하여 세포결합 단백질을 주입시키는 방법을 통해 가능하며, 이는 지지체의 생물학적 활성을 증가시키게 된다. 한편, 나노입자를 사용하여 국부적이거나 선택적인 약물 혹은 성장인자 등의 방출로 지지체를 기능화하는 방법도 연구되고 있다.

▲ 나노소재를 이용한 생체활성인자 전달 예.

■ 기술개발 주요이슈

◇ 이식부위 맞춤형 지지체 물성 제어

종래의 경조직 재생용 소재 관련 연구는 적합한 원료소재를 개발하거나 다공성 지지체를 설계·개발하고 이들의 체외․체내 반응성을 평가하는 것이 대표적인 주제였다. 기존에는 개발하고자 하는 원료소재와 지지체의 특성을 대부분 일반화하여 통일된 조건에 맞추고 있었다.

하지만, 경조직 특히 뼈조직은 부위에 따라 작용되는 하중․스트레스 및 역할이 틀리며 그에 따라 상이한 기계적 물성과 구조적 특성을 나타낸다. 또한, 골구조는 외부구조와 내부구조에 따라 상이한 역할을 하며 그 기공구조 또한 큰 차이를 나타낸다. 더불어 부위별 재생기전 및 기간도 상이하다.

따라서 효율적인 뼈조직 재생을 위해서는 지지체 설계시 이식 부위별로 상이한 기계적·구조적 특성, 재생기전, 분해속도 등의 물성을 파악하고, 그에 따른 이식부위 맞춤형 지지체 설계 및제작이 요구된다.

◇ 지지체 소재의 분해 메커니즘 규명

경조직 재생용 지지체는 조직의 재생 속도에 맞추어 분해되어 없어져야한다. 체내에 이식된 지지체의 분해가 어떠한 기전에 의하여 진행되는지는 아직 그 이론이 확립되어 있지 않고 여전히 논란이 있다. 또한, 지지체의 분해시 발생되는 물질의 체내 거동 및 생체에 미치는 영향․배출 경로 등에 대한 정보도 아직 부족한 실정이다.

지지체의 분해 속도는 예측 가능하고 이식부위의 재생속도에 맞추어 조절 가능해야 하며 분해시 단기적, 장기적으로 체내 면역체계 등에 영향을 미치지 않고 안전하게 배출되어야 한다. 따라서 지지체 소재의 분해속도 제어, 체내 분해 메커니즘 및 안전성 평가에 대한 연구는 보다 더 구체적으로 시급히 진행되어져야 한다.

◇ 다기능성(자가치유, 체내정보 전달) 지지체 개발

치료가 얼마나 간편히 진행되고, 얼마나 빨리 효율적으로 치료되며, 재발과 재수술이 없게 하느냐는 인간의 삶의 질 유지를 위해 매우 중요한 요소이다. 지지체 이식 후 보다 빠른 조직 재생을 유도하고 염증 등을 스스로 인식하여 항생·항염제 등을 적당량 배출하여 치료할 수 있는 기능은 재수술의 확률을 낮춘다. 또한, 체내 정보를 체외로 전달하는 센서기능은 재수술 없이 의사가 이식부위의 상태를 판단하여 적절히 조치할 수 있도록 돕는다. 이러한 다기능성 지지체 소재개발을 위해 지지체의 나노구조 제어와 약물전달 그리고 바이오센서 등의 다학제간 기능을 복합적으로 설계할 수 있는 융합협력연구가 새로운 관점에서 요구된다.

韓, 연구 및 시장형성 미흡

日정부, 8억불 투자·대학 중심 연구 활발

■ 해외 동향

◇ 미국

○ 연구개발 현황

3세대 골재생 지지체 연구

단순히 재료를 가공하고 소재특성을 분석하는 수준을 넘어, 골생성 유도(osteoinductive) 지지체 개발을 위한 노력을 하고 있다.

• 재료의 조성과 기공도 조절 : 유·무기 복합소재 기반, 생체활성 단백질 삽입
• 세포의 파종 : 골수유래 줄기세포
• 기계적 물성 개선
• 성장인자의 도입 : TGF-β(Transforming Growth Factor-β), BMP(Bone Morphogenetic
Proteim-2), VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)등 골재생과 신규혈관생성 유도

○ 선도 기관

▲ 골 조직·재생의학 지지체 연구 - 미국의 선도 기관.

◇ 일본

○ 연구개발 현황

미래과학과 신기술 발전을 위한 “Millennium Project” 구성

2000년 일본정부는 Millennium Project 프로젝트를 구성하고 이듬해 시작하면서 조직공학, 배아줄기세포연구, 생물정보학을 포함한 바이오 테크놀로지분야에 8억달러를 투자했다. 이후 장기적으로 2010년까지 1,000여개 정도의 회사 설립과 시장 확대를 예상하였다. 그 중에서 나고야대학의 구강외과는 2002년부터 골수에서 체취한 줄기세포를 사용하여 뼈이식 수술을 시행하는 등 두드러진 활약을 보여 왔다. 최근 발표된 문헌에 따르면 나고야대학은 골수유래줄기세포, 지지체, 그리고 골성장인자를 도입하여 악안면 뼈재생 임상연구를 지속적으로 수행해 왔으며 향후 주사형 골충진재의 개발 필요성을 강조하였다. Inflammation and Regeneration 31, 202 (2011)

일본의 전통적인 뼈대체재 시장은 주로 수산화아파타이트를 기본 소재로 소성가공한 것으로 여러 기업에서 제품을 생산하였으나(예: Mitsubishi Materials Corporation, Sumitomo Osaka Cement, Pentax Corporation) 기공의 연결성이 열악하고 분해성이 낮아 이를 개선한 제품의 개발이 시급하였다. 이 후 오사카대학에서 기공연결성이 우수한 수산화아파타이트를 개발하였으며 골전도성, 세포의 이동, 골성장인자의 전달, 그리고 신규혈관형성 능력 등을 검증하였다. J. R. Soc. Interface 6, S341, (2009)

○ 선도 기관

▲ 골 조직·재생의학 연구 - 일본의 선도 기관.

◇ 유럽

○연구개발 현황

2003년 독일에서 발간된 “Human tissue engineered products-today's markets and future prospects"를 보면, 유럽연합은 조직·재생의학과 관련된 산업과 시장 그리고 의료현장을 면밀히 관찰하고 분석하여 각 분야의 중요성을 인식하고 발전시키려는 노력을 하고 있다. 비록 현재까지 조직·재생의학 기술을 이용한 제품 시장의 규모는 작으나 고령화 사회가 진행되고 삶의 질에 대한 욕구가 증가하면서 관련 제품과 서비스 시장은 크게 확대될 것으로 전망된다.

합성 골충진제를 생산하는 대표적인 기업으로 네덜란드의 Biomet Merck Group이 있다. 이 회사는 1998년 미국 Biomet Inc와 독일 Merck KGaA가 설립하였으며 경조직과 연조직 대체품을 전문적으로 개발․생산하고 있다.

독일 기업 BioTissue Technologies는 무릎연골 재생용 제품인 BioSeed®-C와 Chondrotissue®, 경조직 이식재인 BioSeed®-Oral Bone을 생산하고 있다. 주목할 점은 위 제품들은 모두 환자의 자가세포를 생체 외 배양으로 개체수를 늘려 파종한 이후 이식한다는 점이다.

◇ 국내 동향

○ 연구개발 현황

국내 조직공학 관련 주요 생산 및 연구개발 품목은 뼈․연골․피부․면역세포치료제가 대부분이며 이들을 제외한 기타 인공장기의 경우 대부분 연구개발 중으로 아직 정상적인 시장형성을 기대하기는 어려운 상황이다. 대부분이 세포 배양기술 등 세포생물학적 접근이 주를 이루고 있으며, 소재는 고분자 위주로 연구되고 있다.

한편, 경조직은 연조직 재생에 비해 지지체와 같은 소재 의존성이 큰 분야이며, 소재 또한 고분자보다 세라믹 혹은 세라믹-고분자 복합체를 이용한 기술 개발이 바람직하다. 하지만 생체세라믹과 혹은 세라믹-고분자 복합체와 관련된 연구를 진행하고 있는 국내 전문가는 적으며, 대부분 소규모 연구가 이루어지고 있다. 또한, 세라믹소재 혹은 세라믹-고분자 복합체 소재기술 등 소재기술을 중심으로 한 경조직 재생과 관련된 국가 연구프로젝트도 극히 적은 실정이다.

재료연구소에서는 나노다공성 생체세라믹 소재, 생체세라믹 나노입자, 세라믹-고분자 복합체 등의 경조직 재생용 소재를 개발하는 동시에 쾌속조형기술을 이용하여 다양한 기공구조를 가지는 3차원 지지체 제조기술 개발을 진행하고 있다. 또한, 임상․면역학․줄기세포 전문가와 연계하여 이들의 조직학적 분석과 다방면에서의 생체안전성 평가 등을 실시하고 있다.

우리나라는 조직공학과 관련하여 우수한 세포 배양기술을 보유하고 있지만 소재개발에 있어서는 그 기술수준이 매우 낮다고 판단된다. 향후 소재관련 연구의 집중을 통하여 단점이 극복된다면 아직 개발 초기단계에 있는 관련 연구분야 기술 확보를 통한 세계시장 선점이 가능할 것이다. 현재 국내에서 경조직 특히 뼈재생과 관련된 연구는 소재가 아닌 시스템이 주를 이루고 있으며, 3차원 지지체를 제조하기 위한 쾌속조형시스템을 개발하는 프로그램 중심으로 진행되고 있고, 소재는 대부분 고분자가 이용되고 있다.

○ 선도 기관

▲ 골 조직·재생의학 연구 - 국내의 선도 기관.

■ 기술경쟁력분석

▲ 경조직재생 나노소재 기술 - 기술격차 및 기술수준.

■ 산업 및 시장 동향

◇ 산업동향

의료기술의 발전과 저출산율의 심화는 인간의 평균수명을 크게 증대시켰으며 우리나라의 경우 향후 10년 이내로 국내 총인구의 1/4이 65세 이상이 되는 초고령화 사회로 진입하는 것으로 예상하고 있다. 이러한 심각한 고령화 사회의 진전과 더불어 여러 가지 질병과 사고 등으로 인한 경조직 기능손실이 증가하고 있으며 이를 치료하기 위한 경조직 대체 및 재생용 소재개발에 대한 수요가 급증하고 있다.

예를 들어 유럽의 경우 골절환자의 10~15%가 심각한 뼈 손상으로 인하여 일반적 치료를 통한 회복이 불가능하다. 즉, 세계적으로는 연간 150만 명, 유럽에서만 50만~80만 명의 환자가 골절로 인한 뼈대체 치료를 필요로 하고 있다.

골다공증의 경우 50세 이상의 사람에게서 흔히 나타나는 질환으로 주요 7개 국가(미국, 일본, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국)를 대상으로 하였을 때 50세 이상의 사람 중 약 55%가 골감소증 및 골다공증을 앓고 있는 것으로 조사되었다. 즉, 유럽에만 약 천만 명의 환자가 있다. 턱이나 치주치료의 경우 연간 세계적으로 5백만, 유럽에만 150만 명의 환자가 발생하고 있다. 이에 따라 조직공학용 생체소재 개발에 대한 요구도 높아지고 있다.

조직공학의 임상적인 적용 가능분야는 심혈관계․피부계․소화기계․비뇨생식기계․신경계․근골격계 등의 모든 의학분야에 해당된다. 그러나 현재까지 성공적인 성과를 거두고 있는 것은 대부분 피부 및 연골 등의 연조직 재생에 관한 것이며 경조직의 경우 아직 초기 연구단계에 머무르고 있다.

현재까지의 기술은 대부분 조직재생이 아닌 조직대체의 개념으로 임플란트 소재를 이용한 치료가 적용되고 있다. 주로 인공 고관절, 인공 무릎관절과 인공치아가 대표적인 예이다. 이를 위해 오래전부터 금속재료가 많이 연구되었으나 마모와 생체불활성으로 인한 이물반응 때문에 제거수술을 해야 하는 문제가 발생하여 환자에게 높은 비용과 고통을 수반하게 되었다.

이러한 이유로, 고분자나 금속재료와 달리 경조직을 구성하는 성분과 동일한 무기질 재료인 생체적합성 세라믹소재가 주목을 받았다. 인체의 골조직은 나노-수산화아파타이트와 콜라겐으로 구성되어 있기 때문에 나노-바이오 융합기술과 같은 생체 모방기술로 나노-수산화아파타이트와 콜라겐의 복합구조체를 형성하고 충분한 기계적 강도를 충족시키려는 연구가 진행되고 있고 있으며 산업화를 위한 제품개발도 활발히 진행되고 있다.

현재 국내 경조직 대체 이식물 시장은 수출보다는 수입에 지나치게 의존하고 있어 앞으로 연구소․병원 등과 협력하여 개발을 진행하여야 하며 이 산업의 발전을 위해 정부차원의 연구비 지원과 육성산업 조성이 요구된다. 현재까지는 미국회사들이 조직공학 분야의 연구/개발에 부동의 1위 자리를 지키고 있지만 최근에 중국계 및 인도계 회사들이 바짝 뒤쫓고 있다.

▲ 국내외에서 개발/시판 중인 경조직 이식제품.

2011년 조직공학 시장 598억불, 미국·유럽 독점

韓, 소재 안전성 확보 및 상용화 노력 必

◇ 시장규모 및 전망

2010년 전 세계의 조직공학 시장은 559억달러, 2011년에는 598억달러의 규모였다. 이렇게 매년 8.5%의 증가율을 기록한다면 2016년에는 897억달러의 시장이 될 것으로 예측된다. 미국시장이 2010년과 2011년에 각각 253억달러와 268억달러로 전체 시장의 45.4%, 유럽시장이 2010년과 2011년에 각각 242억달러와 255억달러로 전체 시장의 43.3%를 차지하고 있다.

전 세계적으로 조직공학관련 기업 수는 500개를 넘었으며 그 중 대부분이 미국과 유럽의 기업이다. 미국의 경우 조직공학 관련 뼈제품 시장의 전체 점유율이 93.6%에 이를 정도로 큰 비중을 차지하고 있다. 조직공학 관련 시장은 최근 주목을 받고있는 줄기세포 치료기술과 약물전달시스템이 도입되면 향후 더욱 크게 성장할 것으로 전망된다.

▲ 2009～2016년 조직공학 및 재생 분야의 국제적 전망 (자료: BCC research).

▲ 치료질환별 미국 조직공학 관련 시장규모 (자료: 지식경제부 기술표준원, 조직공학 산업 및 표준화 동향, 2010).

■ 미래의 연구방향 및 제언

◇ 미래의 연구방향

고령화 사회의 진전과 사회 전반의 경제수준 향상은 삶의 질 향상에 대한 관심 증대로 이어지고 있다. 삶의 질은 건강과 경제적 활동능력에 직결되며, 이를 위해서는 노화와 더불어 예상되는 신체기능 저하 및 질병을 예방 혹은 복원하여 건강하게 오랫동안 생산활동을 가능하게 하는 조직공학기술에 대한 관심을 증대시키고 있다.

인체는 다양한 조직과 기관으로 구성되어 있으며 이 중 경조직은 먹는 것과 움직이는 운동과 관련된 기관으로 생체소재 기술분야에의 의존도가 높다. 따라서 경조직 재생과 관련된 생체소재 기술개발은 인간 삶의 질과 직결된 매우 중요한 부분이다. 이를 위한 소재는 1회의 간단한 시술로 치료효과를 극대화(단기 회복, 장기 효과지속) 시킬 수 있어야 하며 장기적으로는 체내에 이식된 후 체내의 정보를 외부에 전달할 수 있는 인체통신기술이 탑재되는 것이 바람직하다. 이를 위해서는 세포생물학적 접근방식이 주가 되고 있는 현재 국내 연구방법을 탈피하고 신소재 개발에의 노력과 투자를 아끼지 말아야 할 것이다.

◇ 제언

○ 소재의 안전성 확보

다양한 형상과 구조․조성으로 개발되는 생체소재는 최종적으로 생체 내에서 사용되기 때문에 소재의 신뢰성을 높이기 위해서 다방면에서의 생체안전성 확보가 요구된다. 특히, 어떻게 이식된 소재가 체내에서 분해 및 재흡수되며, 어떻게 신생골을 유도하고, 생물학적 반응에 적합한지, 그리고 인체환경에 어떤 영향을 미칠지 등에 대해서 소재설계·개발 단계에서부터 고려하여 진행해야 할 것이다.

○ 상용화를 위한 노력

생체소재는 개발에서 임상 적용을 하기까지 안전성 평가와 인증 등의 여러 가지 과정들이 필요하며 이에 따른 금전적․시간적 투자부담이 큰 분야이다. 특히, 조직공학용 소재 및 나노소재의 경우 아직 인증제도가 정립되어 있지 않는 부분이 많아 상용화까지 여러 난제가 남아있다. 이러한 점들은 적극적인 연구개발 활동을 위축시킬 수 있다. 연구자는 문제점을 해결하기 위하여 소재를 설계하는 단계부터 상용화를 고려한 데이터 구축에 대한 노력이 필요하며 정부와 기업의 긴밀한 협조와 이해가 강하게 요구된다.

○ 다학제간 협동연구

조직공학 기술을 이용한 조직재생용 소재개발은 소재 전문가만의 노력으로 성공할 수 없으며 재료공학·화학·생물학·약학·면역학·의공학·의학 등 다분야간의 유기적인 협동연구가 반드시 필요하다. 이러한 이분야간의 경계를 낮춘 협동연구로 새로운 개념의 생체소재 개발이 기대되며 현실화된 고령화 사회의 밝은 미래가 약속될 것이다.